ボツリヌストキシンの耐性は、なぜ起こるのでしょうか

耐性とは、どのようなことをいうのでしょうか

ボツリヌストキシンは、神経から筋肉へ伝わる信号を一時的にブロックして、筋肉の動きを弱める注射薬です。7種類ある血清型のうち、A型とB型が治療に用いられています^[4]。

一般に耐性と呼ばれる現象は、文献では二次無効（secondary nonresponse）と呼ばれます。はじめは効果があったのに、その後効果が弱くなる場合を指し、報告された例の多くは美容目的の施術でみられたものです^[2]。

ほかの生物学的製剤と同じように、長い期間にわたって繰り返し注射すると抗体がつくられ、臨床的に反応しなくなることがあります^[4]。特に、トキシンの働きを妨げる中和抗体（neutralizing antibody）が問題になります^[2]。

どのくらいの頻度で起こりますか

ボツリヌストキシンは安全で効果的な治療と考えられており、抗体ができて効果が弱くなったり、なくなったりすることはまれだと説明されています^[1]。ほかの承認された生物学的製剤と比べると、A型の製品は臨床的に検出される抗体のレベルが低いほうだとするレビューもあります^[3]。

ただし、美容目的の施術で二次無効がどのくらい起こるのかについては、治療目的での使用よりも資料が少ない状況です^[2]。2025年のシステマティックレビューとメタアナリシスは、首の筋肉に緊張の異常が起こる頸部ジストニア（cervical dystonia）、痙縮、眼瞼けいれんの患者さんを対象とした29件の研究を集め、二次的な治療失敗と中和抗体のリスクは、適応となる病気と製剤によって異なるようだと結論づけています^[5]。これらの研究は神経の病気の治療を扱ったもので、美容目的の施術とは用量や施術の回数が異なる可能性があります。

耐性に関連する要因

美容分野の文献をまとめた2025年のレビューは、3か月未満の短い間隔で注射すること、累積用量が多いこと、1回あたりの用量が多いこと、初回の施術から3週間以内にもう一度注射する追加注射（booster）を、治療に関連する要因として挙げています^[2]。別のレビューも、短い投与間隔と追加注射、1回に注射する用量の多さ、抗原となるタンパク質の量の多さを、抗体ができることと結びつけています^[1]。

製剤の側の要因としては、製造の過程、保管の状態、抗原となるタンパク質の量、神経毒素のまわりについている複合タンパク質（complexing protein）の有無が挙げられています^{[1, 3]}。トキシンの取り扱いや注射が適切でない場合、感染、個人の特性も、関連する要因として挙げられました^[2]。以前のワクチン接種や、トキシンにさらされた経験が影響しうるという説明もあります^[3]。

製剤によって違いはありますか

ボツリヌストキシンの製品はそれぞれ同じではなく、製剤の特性を知ることが、製品の選択や投与ミスの予防、効果と安全性にとって重要だと説明されています^[6]。生物学的製剤では、タンパク質の構造を小さくし、不要な成分を減らして免疫反応を抑えた例があり、ボツリヌストキシンの製剤も同じような方向に発展してきました^[4]。

複合タンパク質を含まず、中心となる神経毒素だけを精製した製剤は、全体としての免疫原性が低い可能性があると報告されています^[1]。前述の2025年のメタアナリシスは3種類のA型製剤を比較し、頸部ジストニアと痙縮の患者さんでは、2つの製剤で残りの1つの製剤よりも二次的な治療失敗の割合が有意に高く、抗体の検査方法によっては中和抗体の割合も高くなっていました^[5]。美容分野のレビューによると、前者の2つの製剤には複合タンパク質が含まれ、残りの1つの製剤には含まれていません^[2]。その1つの製剤だけを注射した患者さんでは、免疫反応による治療失敗や、持続する中和抗体は確認されませんでした^[5]。

ただし、この結果は主に神経の病気の治療から得られたものです。美容分野の2025年のレビューは、専門家の意見や推奨まで含めたナラティブレビューです^[2]。どの製剤を使うかは、効果、安全性、施術の目的をあわせて考えたうえで、専門医と相談して決めることになります。

効果が弱くなったと感じたとき

効果が以前ほどではないからといって、すべてが抗体のせいとは限りません。トキシンの取り扱いや注射の方法が適切でない場合も、二次無効の要因として挙げられています^[2]。施術部位や用量、筋肉の状態が変わっていないかも、あわせて確認する必要があります。

抗体の検査には、酵素免疫測定法（ELISA）のように構造を調べる検査と、マウスを用いた生物学的な検査がありますが、抗体と実際の臨床での反応のあいだには、一貫した関連がみられていません^[1]。検査で抗体が見つかっても、治療がうまくいくかどうかを必ず予測できるわけではありません^[3]。

抗体によって反応がなくなった場合の対処は、簡単ではありません。レビューでは、免疫原性の低い製剤を使うこと、中和抗体が自然に消えるのを待つこと、免疫学的に異なる血清型のトキシンに切り替えることが、主な方法としてまとめられています^[1]。効果的な治療についてのしっかりした資料が不足しているため、予防が大切だという指摘もあります^[2]。

カウンセリングで確認したいこと

ボツリヌストキシン注射は、経験のある施術者が行えばおおむね安全な施術で、副作用は一時的なもので、ほとんどが軽く我慢できる程度だと説明されています^[6]。それでも、反応や効果が続く期間は人それぞれ異なるため、次のような内容を記録しておき、カウンセリングの際に伝えていただくと、原因を確認するのに役立ちます。

• これまでに注射を受けた時期、部位、用量
• 使用した製剤の種類
• 最後の施術の後に効果が続いた期間
• 短い間隔で追加注射を受けた経験
• ほかの病気の治療でボツリヌストキシンを使用した経験